La historia en la colección de Resident Evil Origins remonta a los jugadores a julio de 1998. En Resident Evil 0, la división de Fuerzas Especiales de Raccoon City, S.T.A.R.S., envió a su equipo Bravo a investigar asesinatos crecientes e inusuales en las afueras de la ciudad. La novata de S.T.A.R.S. la miembro Rebecca Chambers se une con el condenado a muerte y el ex teniente de la armada Billy Coen para sobrevivir a las pesadillas que les esperan.
Resident Evil ocurre inmediatamente después y los jugadores asumen los roles de Chris Redfield o Jill Valentine, ya que se ven obligados a refugiarse en una mansión misteriosa llena de horrores inimaginables. Ambos juegos contienen munición y elementos de supervivencia limitados, y los jugadores deberán mantener su inteligencia acerca de ellos para sobrevivir a las infames trampas, los rompecabezas y los muertos vivientes.